转相(TreatMentemergentAffectiveSwitching,TEAS)是双相抑郁治疗中的主要风险。双相（BPD）患者的转相被归因于基因组成的个体差异，患者代谢药物的不同能力会导致一些不良事件。最近的研究表明，CYP2D6慢代谢型（PM）患者如果服用经CYP2D6代谢的药物如帕罗西汀或者氟西汀更易引发转相风险。
来自西班牙的研究者评估了BPD患者利用药物基因学改善抗抑郁药治疗的价值，于年7月29日发表在《药物基因组学杂志》上。
双相障碍（BPD）是一种精神疾病，特点是阶段性抑郁和阶段性躁狂/轻躁狂。其主要症状（比如抑郁情绪、失眠、偏执、焦虑、食欲改变）与其他精神障碍一样，但症状转换现象（转相），即从一种情绪发作到另一种相反情绪的突然转变，是BPD与其他精神障碍与众不同的地方。
一些神经生物因素与转相有关，但导致这种过程的确切机制尚不明确。在双相障碍中，从抑郁到躁狂/轻躁狂的转换可以是自发的，但压力、睡眠不足、双相障碍的治疗（比如电休克疗法和药物疗法）也会造成这种现象。
几乎所有的抗抑郁药都与治疗中出现的转相（TEAS）风险增加有关。抗抑郁药诱发了10-70%的患者出现了TEAS（取决于研究设计、联合疗法和统计分析）。此外BPⅡ型的转相率较低。
抗抑郁药似乎与躁狂风险的增加、双相患者躁狂症状的严重程度有关。但抗抑郁药治疗是否增加了BPD患者TEAS风险的可能性，关于这一点的证据，长期以来存在争议。在先前的临床试验中，抗抑郁药组和安慰剂组具有相似的转躁率。而且，抗抑郁药对BPD患者是有利还是有害，对此并没有一致的说法。美国指南不建议将抗抑郁药用于治疗双相障碍，除非抑郁程度很严重，而欧洲指南正好相反。
CYP2D6在双相治疗响应中的作用CYP2D6是一种主要的药物代谢酶，也是研究最多的CYP酶之一，它参与了大约25%最常用药物的代谢。关于双相障碍的处方药物，CYP2D6参与了将近一半的药物代谢，包括抗抑郁药和抗精神病药。动物模型证据也表明，CYP2D6还参与了多巴胺和5-HT的生物合成。值的注意的是，一些药物对CYP2D6具有抑制作用，这可能会使复杂的药物治疗进一步复杂化。
迄今为止，CYP2D6已被定义了多种等位基因变异体，等位基因频率存在很大的群体差异。Gaedigk和Hicks等人发表了CYP2D6基因位点和表型预测综述，临床药物基因组学实施联盟也发表了三环类抗抑郁药和SRRIs基于基因型的使用指南，Gaedigk等人最近发表了关于预测表型（代谢状态）的附加信息。
已定义的表型种类有4种：慢代谢型（PMs）、中间代谢型（IMs）、正常代谢型（NMs）、超快代谢型（UMs）。根据等位基因频率，亚洲人和大洋洲人PM表型最少（0-2%），其次是美洲人（0-8%）、非洲人和非裔美国人（1-6%）、欧洲人（2-11%）。分布于极端活性另一端的超快代谢也随世界人口的不同而不同（0-22%）。
双相障碍患者具有抑郁发作或躁狂（轻躁狂）发作，双相抑郁治疗期间的转相是主要的风险因素。最近有报道指出，基因型为CYP2D6PMs的双相患者，在服用经CYP2D6代谢的药物后，会经历躁狂发作，比如SSRI类药物帕罗西汀和氟西汀。
此外，与其他药物之间的相互作用也要着重考虑。大多数的双相障碍患者会接受其他条件的治疗，可能会服用多种药物，其中的一些药物可能是CYP2D6底物或抑制剂，这会导致慢代谢型患者血药浓度不理想。因此，当SSRIs或TCAs类药物与其他经CYP2D6代谢的药物联合使用时，要考虑到潜在的药物相互作用。例如，抗抑郁剂帕罗西汀和氟西汀，作为CYP2D6酶活性的抑制剂，可将患者的CYP2D6酶活性由EM（正常代谢型）或IM（中间代谢型）转变成PM(慢代谢型)，遗传学中该过程称为表型模拟。
CYP2D6基因检测的临床应用CYP2D6基因检测在临床实践中的一个主要应用是确认副作用风险增加的精神病患者。基因型预测差或中间代谢型患者接受CYP2D6介导的药物后可能会发生过度响应或中毒，相反，超快代谢型由于药物目标浓度达不到，可能不会有积极的响应。
个体化药物治疗（药物或剂量选择）可能会在更短的时间周期内达到药物目标浓度，并且能够避免潜在的联合用药的相互作用。药物基因学测试可以指导初始治疗方案以及对某些药物不响应的患者进行治疗调整。对于BPD，基因检测可以识别那些服用某一SSRI后转相风险增加的患者。基因型已知的患者，对于PMs型，CPIC建议减少经CYP2D6代谢的SSRIs类药物的剂量。根据我们的经验，更换为不经CYP2D6代谢的抗抑郁药（比如艾司西酞普兰、舍曲林或米氮平）是替代治疗策略。值得注意的是，很多SSRIs类药物是经CYP2C19代谢（另一种多肽酶），因此，选择合适的替代药物时，要考虑到CYP2C19基因型。
如果没有被纳入医保，药物基因检测的临床应用可能受检测成本的制约。相比于患者复查，不良反应、医疗纠纷、患者生活质量损失、家属收入损失所带来的经济负担，药物基因检测的花费更有价值。尽管基因型指导的药物治疗并不完美，但对于这个复杂的患者群，这是个体化药物治疗的重要一步。
结论及未来前景个体化用药具有重要前景，会越来越多的被临床医生所接受。治疗前代谢情况的确定对于个体化治疗非常有价值。但目前大部分基因检测是为了寻求“后验”帮助解释不良事件或治疗失败，这就不能使极端表型患者接受最佳的治疗方案。
基于这些原因，CYP2D6基因检测在精神疾病治疗中作用重大，尤其是在使用抗抑郁药治疗BPD患者的情况下。在使用SSRIs，尤其是氟西汀和帕罗西汀或其他CYP2D6底物或抑制剂治疗时，该方法通过识别具有转相风险的患者，对药物安全性提供了重要保证。
文献索引Sánchez-MartínA,Sánchez-IglesiasS,García-BerrocalB,etal.Pharmacogeneticstopreventmaniacaffectiveswitchingwithtreatmentforbipolardisorder:CYP2D6[J].Pharmacogenomics(Epubaheadofprint)，.
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