6双相障碍治疗循证医学证据
应用PUBMED、CBMDISC及CMCC等数据库检索国内外有关双相障碍治疗的研究文献（除外1篇在线发表于theLancet的论文），系统评述药物治疗、物理治疗、心理治疗的有效性和安全性。
6.1药物治疗
6.1.1心境稳定剂
6.1.1.1锂盐
锂盐因其较好的长期疗效，已成为治疗急性躁狂发作优先选择的药物。Tamayo等对22个随机对照研究（randomizedcontrolledtrial,RCT）进行的meta分析显示：与安慰剂相比，锂盐单药治疗急性躁狂发作有效率（responserate）、临床治愈率（remissionrate）更高，但因不良反应终止治疗的比例也较高(Tamayoetal.)。基于2项较大样本RCT的meta分析也支持锂盐是治疗急性躁狂发作、特别是中到重度患者的有效药物(Ciprianietal.;Storosumetal.)。
关于锂盐治疗双相障碍抑郁发作有效性的RCT证据相对不足，但锂盐治疗可降低继发于心境障碍的自杀风险的观点已存在了40多年。Vieta等对19篇文献进行的meta分析发现，治疗双相障碍抑郁发作，锂盐与安慰剂相比并没有疗效差别(Vietaetal.)。一项为期8周的双盲安慰剂对照研究显示，锂盐治疗并未增加临床治愈率及改善蒙哥马利-艾森伯格抑郁量表（MADRS）、汉密尔顿抑郁量表（HDRS/HAMD）评分（P=0.）(Youngetal.)。2项大样本的meta分析显示，锂盐治疗可降低双相障碍抑郁患者的死亡率、自杀风险，这种抗自杀效应可能源于特定心境障碍复发的减少，亦可能通过降低攻击性、潜在冲动性等途径减少了自杀行为(Ciprianietal.a;Young)。Oquendo等完成的一项随机临床研究表明，对伴有自杀观念的双相障碍患者而言，锂盐较丙戊酸钠对自杀行为有更好的预防作用(Oquendoetal.)。
锂盐已被视为双相障碍长期治疗的标杆。年9月《LancetPsychiatry》在线发表的一项meta分析，纳入-年间的33项RCT，结果显示：在预防躁狂及抑郁复发方面，锂盐均优于安慰剂，但耐受性较安慰剂差；建议锂盐应作为预防双相障碍复发的首选治疗药物(TomofumiMiura)。锂盐与安慰剂维持治疗双相障碍I型的双盲对照研究显示：相比血锂浓度＜0.6mEq/L（国内临床上常用mmol/L标注血锂浓度，而国际研究大多以mEq/L为单位。锂离子的化学价=1，因此血锂浓度单位换算：1mEq/L=1mmol/L），血锂浓度0.6-1.2mEq/L大大延迟了双相障碍（包括躁狂或抑郁发作）的复发，支持充足剂量的锂盐（血锂浓度＞0.6mEq?L）可以更有效地预防双相障碍I型躁狂或抑郁发作的复发(NolenandWeisler)。所有的研究结论并不完全一致，纳入了5个RCT（n=）的meta分析虽肯定了长期锂盐治疗对双相障碍复发、尤其对躁狂发作的良好预防作用，但对抑郁发作的预防效果则不确定(Geddesetal.)。
目前尚缺乏锂盐治疗双相障碍快速循环型的RCT研究。Suppes等的一项为期16周的开放性研究显示：锂盐可改善双相障碍快速循环型患者的MADRS分，完成锂盐治疗的19例患者中，有1例出现转相(Suppesetal.)。Amsterdam等比较了锂盐和文拉法辛单药治疗双相障碍快速循环型抑郁发作的疗效差异，发现，锂盐在改善患者HDRS评分（P=0.）、提高治疗有效率（P=0.）及临床治愈率（P=0.）方面不及文拉法辛(Amsterdametal.)。
抑或是临床上高估了锂毒性，导致锂盐用量显著不足，而使得联合治疗成为一种选择。一项多维度、前瞻性、随机临床研究发现，个体化治疗联合低剂量锂盐（血清锂浓度中位数0.4mEq?L）与单独的个体化治疗对急性躁狂发作及维持期的疗效无显著差异，但联合锂盐干预可以减少第二代抗精神病药物的使用，这对于担忧第二代抗精神病药物的副作用，包括代谢综合征和迟发性运动障碍的患者不失为一种选择，并提示较低剂量的锂盐只是作为急性期优化个体化治疗的一部分，不作为单药治疗或维持治疗(Nierenbergetal.)。
锂盐应用于儿童及青少年的报道较少。针对双相障碍I型的儿童及青少年（n=，7～17岁）患者，Findling等完成的8周急性期治疗和16周开放治疗的锂盐疗效研究，显示，锂盐是治疗急性躁狂/混合发作的安全、有效药物，但在维持治疗期即使合并其他心境稳定剂或抗精神病药物治疗效果并没有得到持续提升(Findlingetal.)。另2项小样本开放性研究证实锂盐可用于儿童及青少年双相障碍急性抑郁发作的治疗，可有效改善抑郁症状(Findlingetal.)，减少自杀行为发生(Pateletal.)。锂盐是治疗老年双相障碍的相对常用药物(Youngetal.)。基于老年双相障碍I型(≥55岁)患者的双盲、安慰剂对照研究表明，锂盐（血锂浓度0.8mEq/L-1.1mEq/L）可延迟躁狂/轻躁狂/混合发作的复发，且耐受性良好(Sajatovicetal.)。
6.1.1.2丙戊酸盐
近20年来，丙戊酸盐的应用大幅增加(Hayesetal.)。2项为期12周的较大样本的随机开放研究表明，丙戊酸钠与锂盐治疗急性躁狂发作的疗效和耐受性相当(Bowdenetal.;Mosolovetal.a)。一项为期12周的国际、随机开放、平行对照、等效性研究（n=）也显示丙戊酸钠和锂盐治疗急性躁狂/混合发作疗效相仿；二者不良反应发生率也没有显著差异(Bowdenetal.)。Rosa等纳入了14个RCT的meta分析显示，与安慰剂20-30%的有效率相比，丙戊酸钠约50%的治疗有效率反映了其控制躁狂发作的功效，并提出丙戊酸钠治疗双相障碍快速循环型和混合发作似乎比锂盐作用更强(Rosaetal.)。一项为期12周的RCT（n=）显示：与安慰剂相比，双丙戊酸钠对躁狂发作的治疗优势在治疗3周末尚未显现，至12周末时明显优于安慰剂(Tohenetal.)。2项为期3周的RCT评估双丙戊酸钠缓释片对急性躁狂发作的有效性，Bowden等发现双丙戊酸钠缓释片对躁狂症状的改善、治疗有效率（P=0.）均显著高于安慰剂(Bowdenetal.)；而Hirschfeld等则没有发现此种差异，究其阴性结果的原因或与超过80%的治疗终止率以及处方药物低于推荐剂量存在一定关系，提示在治疗中要注意药物剂量调整及血药浓度监测(Hirschfeldetal.)。一项为期8周的随机双盲安慰剂对照研究显示，双丙戊酸钠缓释片（起始剂量15mg/kg，最大剂量可达30mg/kg）可有效减轻轻躁狂/躁狂的症状，且耐受性良好；但并未缓解混合发作患者的抑郁、焦虑症状(McElroyetal.)。
已发表的丙戊酸盐治疗双相障碍抑郁发作的RCT较少。纳入4项随机双盲安慰剂对照研究（n=）的meta分析肯定了丙戊酸钠治疗双相抑郁发作的疗效(Smithetal.)。2项为期6-8周的随机双盲安慰剂对照研究显示，双丙戊酸钠可有效改善双相障碍抑郁、尤其是双相障碍I型抑郁发作患者的抑郁、焦虑症状(Davisetal.;Ghaemietal.)。
纳入6个RCT的系统评价显示，无论是躁狂急性期治疗或是缓解期维持，丙戊酸钠都是有效的药物，没有发现与锂盐疗效的差异。二者联合治疗预防复发的效果可能更好，但要考虑患者的耐受性(Ciprianietal.b)。在《theLancet》上发表的一项随机、开放性研究则显示，经过2年的临床随访，发现丙戊酸钠与锂盐联合治疗和锂盐单药治疗双相障碍I型患者可能比丙戊酸钠单药治疗能更有效的防止复发，该研究既不确定也不反驳锂盐单药治疗比联合治疗的优势(Geddesetal.)。另一项包括双相障碍急性期治疗和缓解期维持的随机临床研究显示：与锂盐相比，处方双丙戊酸钠的患者因不良反应而停止治疗的人数（12%）比锂盐治疗的患者（23%）少，经过1年的随访发现，两组患者在预后、生活质量、残疾天数方面差异无统计学意义(Revickietal.)。Bowden等的随机对照研究，将维持治疗期的患者分为心境愉悦亚型、易激惹亚型，发现与锂盐和安慰剂相比，双丙戊酸钠维持治疗对抑郁症状和总体功能的改善更好，而易激惹亚型的患者无论接受锂盐或双丙戊酸钠维持治疗都表现出较多的不良反应(Bowdenetal.)。
Rosso等认为丙戊酸钠是治疗双相障碍混合发作的一线药物(Rossoetal.)。Fountoulakis等综述了32篇基于RCT数据的文献，结果显示丙戊酸钠和卡马西平治疗混合发作是有效的(Fountoulakisetal.)。
Muzina等调查了双丙戊酸钠缓释片对双相障碍I或II型抑郁发作的疗效，其中67%患者为双相障碍快速循环型。结果显示，与安慰剂相比，双丙戊酸钠可显著改善双相障碍I型患者的MADRS评分，治疗有效率也较高；但二者临床治愈率的差异并无显著性(Muzinaetal.)。
一项前期为4周双盲对照急性治疗期、后期6个月为开放治疗期的研究表明，对于儿童（n=，10～17岁）双相障碍I型躁狂/混合发作，双丙戊酸钠急性期治疗在疗效或不良反应方面与安慰剂相比差异并无显著性，后期才显示出轻微降低YMRS总分的作用(Wagneretal.)。另一项为期6周的随机双盲研究则未进一步提供双丙戊酸钠能有效治疗儿童及青少年双相障碍的证据(Pavulurietal.)。Delbello等报道的随机双盲对照研究表明，双丙戊酸钠与喹硫平联合治疗青少年（12～18岁）双相障碍躁狂/混合发作的效果要优于双丙戊酸钠单药治疗，但不良反应也更多见(Delbelloetal.)。
6.1.1.3拉莫三嗪
拉莫三嗪已被作为心境稳定剂广泛应用和研究。最初的研究纳入了30名受试，结果显示，拉莫三嗪与锂盐治疗躁狂的有效率相仿(Ichimetal.)。然而，更大规模的研究却未能验证上述结果(Ciprianietal.)。
Bowden等认为拉莫三嗪对于双相障碍抑郁发作具有中等程度的疗效(BowdenandSingh)。5个为期7～10周拉莫三嗪单药治疗急性双相障碍抑郁发作的随机双盲对照研究显示，与安慰剂相比，仅1个研究表现出了拉莫三嗪对MADRS、临床总体印象严重程度量表（ClinicalGlobalImpressions-Severity,CGI-S）和临床总体印象改善量表（ClinicalGlobalImpressions-Improvement,CGI-I）评分的改善，4个研究均未发现拉莫三嗪的治疗优势(Calabreseetal.)。Geddes等对5个RCT进行的Meta分析显示，对于HAMD基线评分＞24的双相抑郁患者，拉莫三嗪的疗效优于安慰剂（P=0.），而对HAMD评分≤24分的患者，却无此效果（P=0.）(Geddesetal.)。Schaffer等比较了心境稳定剂联合拉莫三嗪或西酞普兰治疗双相抑郁的效果，发现两种治疗方式都显著减少患者MADRS评分（联合拉莫三嗪组P=0.，联合西酞普兰组P=0.），对抑郁症状的疗效相当（P=0.78）(Schafferetal.)。Bowden等针对双相障碍I或II型抑郁发作进行为期8周的RCT显示，与拉莫三嗪单药治疗相比，其联合双丙戊酸钠治疗对抑郁症状的改善更佳(Bowdenetal.)。
一项观察拉莫三嗪单药治疗双相障碍快速循环型（n=）疗效的对照研究，应用生活记录量表（LifeChartMethod,LCM）动态评估患者26周（1次/周）的情绪症状变化，发现处方拉莫三嗪的患者比处方安慰剂的患者，更可能达到正常心境（每周多出至少0.69天的正常心境），结果支持拉莫三嗪对双相障碍患者潜在的稳定心境的作用(Goldbergetal.)。Suppes等进行的为期16周的开放性研究，比较了拉莫三嗪（mg/d）与锂盐（mg/d，血锂浓度0.6-1.2mEq/L）单药治疗双相障碍快速循环型抑郁发作的疗效，发现二者对MADRS评分的改善无差异，但拉莫三嗪对大体社会功能量表（GlobalAssessmentofFunctioningScale,GAF）评分的改善优于锂盐，尤其处方拉莫三嗪的患者均无转相(Suppesetal.)。
纳入34个RCT的meta分析支持拉莫三嗪是预防双相障碍复发、特别是预防抑郁发作的有效维持治疗药物(Beynonetal.)。Bowden等的开放双盲随机对照研究，针对近期出现躁狂/轻躁狂发作的双相障碍患者，比较了拉莫三嗪与锂盐、安慰剂维持治疗的疗效差异，发现拉莫三嗪和锂盐比安慰剂能更有效地延迟心境障碍的复发（拉莫三嗪/安慰剂P=0.02，锂盐/安慰剂P=0.）。其中，拉莫三嗪在延迟抑郁发作复发、锂盐在延长躁狂/轻躁狂/混合发作的复发方面更优(Bowdenetal.3)。该课题组针对近期出现抑郁发作的双相障碍I型患者，也进行了类似的开放双盲随机对照研究，得到了相同的结论(Calabreseetal.3)。一个持续2个阶段、为期52周的开放性研究，观察了拉莫三嗪对双相障碍I型重度抑郁发作的疗效，结果显示：经过第一阶段7周的双盲对照治疗后，处方拉莫三嗪的患者MADRS和CGI-I分低于接受安慰剂者；第二阶段两组患者均接受1年期拉莫三嗪治疗（剂量-mg/d），至随访结束，患者的MADRS分数与基线相比均显著、持续改善（P＜0.05），临床治愈率（MADRS分≤11）为81.4%，躁狂/轻躁狂的发生频率亦较前1年降低(McElroyetal.)。
Calabrese等进行的双盲安慰剂对照研究表明，拉莫三嗪单药治疗双相障碍快速循环型疗效显著且耐受性良好，未出现实验室检查、生命体征和体重的变化，也无严重皮疹的发生(Calabreseetal.)。Kemp等亦开展了一项双盲安慰剂对照研究，对处方锂盐联合双丙戊酸钠治疗的双相障碍快速循环型患者进一步添加拉莫三嗪，却未发现疗效的增加，反而导致较高的早期治疗终止率；疗效欠缺、耐受性较差提示该治疗方案的无效性(Kempetal.)。
Biederman等针对17岁以下的儿童及青少年双相障碍患者，进行了为期12周的小样本开放研究，发现拉莫三嗪单药治疗可有效改善躁狂/抑郁/注意缺陷多动障碍（ADHD）症状；不足的是，该研究脱落率高达25%，皮疹是为原因之一，但并未出现StevenJohnson综合征(Biedermanetal.)。Chang等的8周开放研究也支持拉莫三嗪对儿童及青少年双相障碍患者（12～17岁）抑郁发作的良好疗效(Changetal.)。一项基于老年双相障碍I型(≥55岁)患者的安慰剂对照研究表明，拉莫三嗪可延迟任何情感相的复发，治疗抑郁发作有效、耐受性良好(Sajatovicetal.)。
6.1.1.4卡马西平/奥卡西平
纳入35个随机临床研究的系统分析证实了卡马西平的抗躁狂效果，奥卡西平的作用并不确定(Rosaetal.)。纳入68个RCT（涉及14种躁狂发作治疗药物）的meta分析肯定了卡马西平治疗急性躁狂发作的疗效(Ciprianietal.)。2个较大的、为期3周的随机双盲、安慰剂对照研究汇总的结果证明，卡马西平缓释胶囊单药治疗急性躁狂发作是有效的，但不良反应发生率也较高，主要为头晕、嗜睡、恶心、呕吐和共济失调(Weisleretal.)。El-Mallakh等报道的随机双盲研究发现卡马西平速释和缓释胶囊均可改善双相障碍患者的躁狂、抑郁症状，且二者疗效无差异(El-Mallakhetal.)。
为了区分锂盐与卡马西平对不同群体的疗效，Kleindienst等对一项随访2.5年的临床研究（n=）进行亚组分析。发现锂盐对双相障碍I型患者症状的改善优于卡马西平；相比之下，在双相障碍II型或未定型患者中卡马西平同样有效。锂盐明显减少典型双相障碍患者（无心境不协调的妄想及共病）的住院率（P=0.）；而对非典型双相障碍患者，卡马西平的治疗趋势更优(KleindienstandGreil)。目前缺乏奥卡西平治疗成人双相障碍患者的RCT研究。Mosolov等对双相障碍和分裂情感障碍（n=48）长期治疗的患者处方卡马西平（剂量-mg/d）或奥卡西平（剂量-mg/d），结果显示两组患者同等受益，两种药物对抑郁和躁狂发作的预防疗效相当，且都能够阻止双相障碍快速循环型发作，其中奥卡西平不良反应相对较少(Mosolovetal.b)。
Weisler等公布了3个针对混合发作治疗的多中心RCT的文章显示，卡马西平与YMRS总分的减少相关(Weisleretal.)、可降低HAMD评分(Weisleretal.;Weisleretal.)。
针对42例儿童及青少年双相障碍患者（8-18岁）的6周开放性研究表明：卡马西平、锂盐、双丙戊酸钠治疗急性躁狂/混合发作均有疗效，治疗有效率分别为卡马西平38%、锂盐38%、双丙戊酸钠53%，三者之间差异无统计学意义(X2=0.85，P=0.60)，均耐受性良好，未发生严重不良反应(Kowatchetal.)。Joshi等完成的为期8周的开放研究表明，卡马西平缓释剂能够改善患者的躁狂/抑郁症状，甚至对精神病性症状以及ADHD症状也有改善，但该研究的脱落率非常高（41%）(Joshietal.)。一项治疗儿童躁狂发作的随机双盲对照研究显示，奥卡西平较安慰剂有较高的治疗优势（42%与26%），但差异无统计学意义，类似趋势在使用不同量表评定时均可见到。另外，奥卡西平的不良反应显著多于安慰剂，尤其是头晕、恶心及嗜睡(Wagneretal.)。
6.1.1.5其它
鉴于缺乏疗效，现有证据并不支持托吡酯（topiramate）应用于双相障碍患者。纳入了68个RCT的meta分析显示，托吡酯治疗急性躁狂发作的疗效并不优于安慰剂(Ciprianietal.)。4个为期3周的RCT也发现，与安慰剂相比，处方托吡酯的患者并无躁狂症状的明显减轻(Kushneretal.)。但对无法耐受锂盐/丙戊酸钠/卡马西平或治疗无效的双相障碍患者的研究显示，联合托吡酯可以适当改善症状，并有减肥或避免体重增加作用(Vietaetal.3)。一项西布曲明（sibutramine）和托吡酯辅助治疗超重或肥胖双相障碍患者的RCT研究发现，二者虽都可减轻体重（0.85，0.82kg/w），却有着相似的高治疗终止率，而托吡酯的早期停用可能与躁狂和抑郁症状恶化有关(McElroyetal.)。原始数据来自一项为期3周的基于双相障碍I型急性躁狂发作患者的双盲安慰剂对照研究，析因分析表明高剂量托吡酯（mg/d）治疗显著减少终点YMRS分数（P=0.03）(Chengappaetal.2)。McIntyre等应用托吡酯或安非他酮联合心境稳定剂治疗双相障碍抑郁发作的初步单盲研究显示，两组患者终点HDRS-17得分均明显降低（P=0.），组间差异无统计学意义（P=0.）(McIntyreetal.)。针对双相障碍躁狂/混合发作的儿童青少年（6-17岁）的小样本短期、安慰剂对照研究显示，托吡酯改善了患者的YMRS及儿童简明精神病量表（briefpsychiatricratingscaleforchildren,BPRS-C）评分，但存在食欲减退、恶心、腹泻、感觉异常等不良反应(Delbelloetal.)。Tramontina等对10名使用抗精神病药物或心境稳定剂治疗后体重增加超过基线5%的儿童青少年（11～17岁）双相障碍患者合并托吡酯治疗，4周后发现YMRS评分及体重均有明显改善(Tramontinaetal.)。
加巴喷丁（gabapentin）治疗躁狂发作的研究结果不尽一致(Ciprianietal.)。Pande等开展的双盲、安慰剂对照研究，观察双相障碍I型现有治疗（锂盐、丙戊酸盐或二者联合治疗）添加加巴喷丁治疗躁狂/轻躁狂/混合发作的疗效，发现两种治疗方式均可减少YMRS评分，但安慰剂组更优(Pandeetal.)。针对缓解期的双相障碍I或II型患者为期1年的随机双盲、平行对照、多中心的研究，评估现有治疗（锂盐、丙戊酸盐、卡马西平等）联合加巴喷丁与现有治疗联合安慰剂对疾病的预防效果，结果显示，治疗前后组间的双相障碍临床总体印象量表-修订版（ModifiedVersionoftheClinicalGlobalImpressionforBipolarDisorder,CGI-BP-M）评分存在差异，两组均未出现躁狂或抑郁症状，支持加巴喷丁对双相障碍患者的长期预后有一定益处(Vietaetal.)。一项比较锂盐及加巴喷丁（mg/d）联合治疗与锂盐单药治疗急性躁狂发作的临床研究显示，治疗6周后，联合治疗组对YMRS分的改善更明显(AstanehandRezaei)。
6.1.2抗精神病药物
6.1.2.1第二代抗精神病药（非典型抗精神病药物）
（1）利培酮
Meta分析显示利培酮能快速控制双相躁狂发作急性期症状(Ciprianietal.)，但可引起体重增加、EPS、镇静和催乳素水平升高(Rendelletal.)。也有RCT研究认为应用利培酮时，EPS发生率及抗帕金森药物的使用都较少(Sachsetal.)。
关于利培酮治疗双相抑郁的研究较少。Shelton等发现，利培酮能显著改善患者抑郁症状，而且引起躁狂或轻躁狂的转换率非常低(Sheltonetal.)。
一项利培酮治疗双相混合发作或躁狂发作为期24周、开放性研究发现，无论躁狂发作还是混合状态，患者的躁狂、抑郁及所有症状评分都降低(Wooetal.)。
在双相障碍维持治疗中，利培酮长效针剂显示了很好的效果。随访研究及RCT研究发现，利培酮长效针可以显著的延迟双相障碍患者的复发，且耐受性良好(Berwaertsetal.;Macfaddenetal.)。此外，Vieta等发现，利培酮长效针不但可以延迟患者躁狂的复发，且没有发现抑郁症状的恶化(Vietaetal.)。另一项长期、开放性研究证明了同样的结果(Vietaetal.)。
利培酮能快速控制青少年双相障碍的躁狂症状。Haas等对例10-17岁青少年双相躁狂或混合状态患者的RCT发现，利培酮能明显降低患者的躁狂症状评分(Haasetal.)。另2项RCT发现，利培酮比心境稳定剂更能快速有效的控制青少年双相障碍的躁狂症状(Pavulurietal.;Gelleretal.)。另一项队列研究同样证明了这一结果(MacMillanetal.)。
一项利培酮对共病可卡因和甲基苯丙胺依赖的双相障碍的研究发现，利培酮能改善患者的躁狂、抑郁症状及药物渴求及使用症状(Nejteketal.)。但在另一项利培酮对共病惊恐障碍或广泛性焦虑障碍的双相障碍的RCT研究中发现，利培酮并没有改善患者的焦虑症状(Sheehanetal.)。
（2）喹硫平
喹硫平作为双相躁狂的治疗药物已被广泛应用和研究。Cipriani等的meta分析显示，喹硫平能改善患者躁狂症状，可以作为双相躁狂的一线用药(Ciprianietal.)。RCT研究发现，喹硫平能明显改善患者的躁狂症状，且耐受性良好，有很少的EPS(Bowdenetal.;McIntyreetal.)。另一项RCT发现，喹硫平联合碳酸锂/双丙戊酸钠组的疗效优于单用碳酸锂和丙戊酸钠组(Yathametal.)。
对喹硫平治疗双相抑郁的meta分析发现，喹硫平能明显改善抑郁症状，且有较好的耐受性(Vietaetal.;Youngetal.)。RCT研究发现，喹硫平能改善患者的抑郁症状，且引起的躁狂发作率很低(Calabreseetal.;Thaseetal.)。
目前有研究发现，喹硫平缓释剂能快速改善双相抑郁的症状。Suppes等的RCT发现，喹硫平缓释剂在治疗第一周就能改善抑郁的核心症状(Suppesetal.)。Porcelli等的研究也发现，喹硫平缓释片在治疗3天内即可缓解患者的抑郁症状(Porcellietal.)。McElroy等的RCT发现，喹硫平能改善患者的抑郁症状，且引起躁狂或轻躁狂发作率低(McElroyetal.)。在另一项研究中，Young等发现，喹硫平要比锂盐更能改善患者急性期的抑郁症状，且耐受性良好，常见的不良反应有嗜睡、口干、头晕(Youngetal.)。除了喹硫平单药治疗研究外，也有关于喹硫平联合治疗双相抑郁的研究。一项关于喹硫平联合拉莫三嗪治疗双相障碍I型和II型的开放性研究发现，喹硫平联合拉莫三嗪有利于难治性双相抑郁的治疗(Ahnetal.)。
喹硫平已被证明是用于双相障碍维持期治疗的常用选择。一项RCT发现，双相障碍I型和II型患者喹硫平维持治疗后复发风险低，而且有很好的耐受性(Youngetal.)。而另一项研究也证明，喹硫平明显延迟患者情绪事件的复发(Weisleretal.)。Suppes等研究也发现，在双相障碍I型患者的维持治疗中，喹硫平合并碳酸锂或丙戊酸盐治疗的复发风险要低于安慰剂组和碳酸锂或丙戊酸盐组，在安全性方面，包括镇静、体重增加及甲状腺功能减退和喹硫平资料公布上的是一致的(Suppesetal.)。Vieta等关于喹硫平联合锂盐/丙戊酸钠对双相障碍I型患者维持治疗的研究发现，喹硫平联合锂盐/丙戊酸钠维持治疗延迟了情绪事件（抑郁/躁狂/混合状态）的复发(Vietaetal.)。一项meta分析结果表明：喹硫平联合锂盐/丙戊酸钠组情绪事件的复发少于安慰剂联合锂盐/丙戊酸钠组，且复发的时间长，治疗中未出现新的关于喹硫平的安全问题(Vietaetal.)。另一项meta分析结果显示：双相I型患者在维持治疗中继续应用喹硫平，无论联合锂盐还是丙戊酸钠，都可以有效的延迟情绪事件的复发(Suppesetal.)。Chiesa等的Meta分析结果同样显示，喹硫平联合心境稳定剂能有效的预防抑郁和躁狂的复发(Chiesaetal.)。
一项关于喹硫平单用治疗快速循环双相障碍的研究发现，喹硫平在控制抑郁天数方面比丙戊酸盐更有效，而在治疗躁狂症状方面二者是相当的(Langoschetal.)。
Pathak等对10-17岁儿童和青少年双相躁狂的RCT研究发现，喹硫平组能明显改善患者的躁狂症状，且耐受性较好(Pathaketal.)。在2项开放性研究中，喹硫平单用治疗显示了对青少年双相障碍患者急性期及维持期治疗的疗效(Schefferetal.)。但在另一项为期8周的青少年双相障碍抑郁的RCT中，喹硫平并没有比安慰剂表现出更好的治疗效果(DelBelloetal.)。
关于喹硫平治疗老年双相障碍的研究资料比较少。一项meta分析显示，喹硫平能明显降低老年患者（≥55岁）的YMRS评分(Sajatovicetal.)。
Meta分析发现，喹硫平能显著改善双相障碍患者的焦虑症状(Lydiardetal.)。Brown等对双相障碍伴酒依赖的RCT研究发现，喹硫平治疗12周后，患者的HDRS评分下降，而在酒精应用测评方面无差异(Brownetal.)。另一项RCT也发现，喹硫平并没有改善酒精使用或依赖情况(Stedmanetal.)。Nejtek等对共病可卡因和甲基苯丙胺依赖的双相障碍的研究发现，喹硫平都能改善患者的躁狂、抑郁症状及药物渴求及使用症状，但是本研究缺乏安慰剂对照组(Nejteketal.)。
目前关于喹硫平对双相II型轻躁狂发作治疗的研究比较少。一项RCT研究发现，喹硫平治疗双相障碍II型轻躁狂的疗效优于安慰剂(McElroyetal.)。Suppes等的RCT发现，喹硫平缓释剂能显著降低双相II型患者的MADRS总分(Suppesetal.)。Young等的meta分析发现，双相II型抑郁患者在急性期经过喹硫平治疗症状缓解后继续治疗至52周时复发率以及出现躁狂或轻躁狂的比率显著低于安慰剂组(Youngetal.)。
（3）奥氮平
一项纳入了68项研究的Meta分析显示，奥氮平能改善患者躁狂症状(Ciprianietal.)。Tohen等对例双相障碍的12周RCT发现，奥氮平比双丙戊酸钠更明显的改善患者的躁狂症状(Tohenetal.)。
有2项大型RCT显示了奥氮平单用治疗双相抑郁的疗效(Tohenetal.3;Tohenetal.)。另一项开放性研究也为奥氮平单药治疗双相I型或II型抑郁的有效性提供了循证支持(Boboetal.)。但也有不同的研究结果，Cruz等研究发现，奥氮平主要改善患者的睡眠、食欲及精神紧张，并没有改善抑郁的核心症状(Cruzetal.)。在奥氮平联合治疗双相抑郁中，奥氮平联合氟西汀被认为有很好的疗效。一项meta分析发现，奥氮平联合氟西汀降低MADRS评分最明显(Vietaetal.)。另一项meta分析显示，联合治疗能显著提高有效率、临床治愈率，并有效预防复发(Silvaetal.)。此外，2项RCT也证实了奥氟联合治疗能在第7周(Brownetal.)及6个月时(Brownetal.)较拉莫三嗪明显改善抑郁症状，但同时增加高胆固醇血症和体重增加的风险(Brownetal.)。
关于奥氮平治疗双相混合状态的研究较少。Houston等的RCT发现，奥氮平能更好、更快的减轻躁狂和抑郁症状(Houstonetal.)。
一项系统评价发现，奥氮平能有效的预防躁狂的复发(Beynonetal.)。另一项meta分析发现，奥氮平单用治疗或作为碳酸锂或双丙戊酸钠添加治疗能更有效的预防躁狂的复发，但不能预防抑郁的复发(Ciprianietal.)。Gonzalez-Pinto等的2年随访研究发现，奥氮平单药治疗要比奥氮平添加治疗有更低的复发率(Gonzalez-Pintoetal.)。一项RCT发现，奥氮平联合氟西汀与拉莫三嗪单用治疗之间双相抑郁的复发率没有差别(Brownetal.)，但另一项研究却发现，对奥氮平联合氟西汀治疗有效的患者持续治疗比单用奥氮平治疗能够更持续保持疗效(Tamayoetal.)。
一项meta分析显示，奥氮平可以改善青少年双相障碍患者的症状，但比成年人更易引起体重增加(Kryzhanovskayaetal.)。Tohen等对13～17岁的青少年双相躁狂的RCT发现，奥氮平能显著降低患者的躁狂症状评分，且有效率和临床治愈率也显著高于安慰剂组，但也会引起显著性的体重增加以及肝脏转氨酶、催乳素、空腹血糖、总胆固醇及尿酸的升高(Tohenetal.)。在另一项为期8周的开放性研究中发现，奥氮平合并托吡酯治疗要比奥氮平单药治疗较少的表现出体重增加，而两组之间的躁狂症状评分没有差别(Wozniaketal.)。
（4）阿立哌唑
Keck等对阿立哌唑治疗双相躁狂双盲安慰剂对照研究发现，阿立哌唑能有效的改善躁狂症状，患者的耐受性良好，没有体重增加、催乳素升高及QTC间期延长(Kecketal.3)。Young等的12周RCT也发现，在阿立哌唑治疗第3周时患者YMRS评分得到显著改善(Youngetal.)。一项关于急性双相躁狂的RCT发现，阿立哌唑能够改善患者的躁狂症状，显示出更好的有效率和耐受性，且EPS发生率低(Vietaetal.)。Vieta等的RCT显示，阿立哌唑联合碳酸锂或双丙戊酸钠治疗比安慰剂更有效的改善症状(Vietaetal.)。
目前的研究尚缺乏足够的证据证明阿立哌唑对双相抑郁的疗效。一项Meta分析发现，第1-6周，患者的抑郁症状明显改善，但在第7和第8周没有改善（主要原因是阿立哌唑研究中疗效的降低）(Cruzetal.)。另一项meta分析也发现，阿立哌唑没有改善抑郁症状(Vietaetal.)。虽然有开放性研究结果显示阿立哌唑联合治疗可以改善双相抑郁的症状(Mazzaetal.)，但RCT研究发现，阿立哌唑联合碳酸锂或双丙戊酸钠没有改善抑郁症状(Quanteetal.)。
阿立哌唑可以预防双相躁狂的复发。一项meta分析发现，阿立哌唑可以有效的预防双相躁狂的复发(Beynonetal.)。在加拿大年防治指南中显示，阿立哌唑单用治疗可以有效的预防双相躁狂的复发并且作为预防治疗的一线用药(Yathametal.)。Marcus等的RCT发现，阿立哌唑联合碳酸锂或双丙戊酸钠可以有效预防双相躁狂或混合发作的复发(Marcusetal.)。另一项40周的双盲对照研究显示，阿立哌唑能很好的预防双相躁狂或混合发作的复发，且没有体重增加(El-Mallakhetal.)。但是也有不同的研究结果，Carlson等的研究发现，阿立哌唑治疗的双相患者的躁狂复发率和安慰剂相比并没有差别，而且抑郁的复发率也没有差别(Carlsonetal.)。
一项RCT显示了阿立哌唑对儿童双相躁狂或混合发作的有效性(Findlingetal.)。一项针对43名共病注意缺陷多动障碍的青少年双相躁狂或混合发作患者的RCT显示，阿立哌唑可以改善躁狂症状，但不能改善抑郁或注意缺陷多动障碍症状(Tramontinaetal.)。一项meta分析发现，阿立哌唑可以改善双相障碍急性躁狂及维持期伴发的精神病性症状(Fountoulakisetal.)。
（5）齐拉西酮
Vieta等为期12周的RCT发现，齐拉西酮能显著改善躁狂症状，且有效率及耐受性更好，中断率更低(Vietaetal.)。但Warrington等的RCT发现，齐拉西酮并没有表现出更好的疗效(Warringtonetal.)。
Keck等的RCT发现，齐拉西酮没有显示出对双相抑郁的疗效(Kecketal.)。另一项关于齐拉西酮联合碳酸锂，双丙戊酸钠，或拉莫三嗪治疗双相Ⅰ型抑郁的RCT也有同样发现(Sachsetal.)。
一项6周的齐拉西酮治疗急性双相混合状态的RCT对照的研究发现，齐拉西酮能明显改善患者的抑郁症状，且药物耐受性良好，没有体重增加及EPS(Patkaretal.)。
Bowden等研究发现，齐拉西酮联合心境稳定剂更能延迟躁狂或混合复发，但未发现齐拉西酮组对抑郁复发的优势(Bowdenetal.)。另一项安慰剂对照研究发现，齐拉西酮合并碳酸锂或丙戊酸盐治疗的复发率要低于安慰剂组和碳酸锂或丙戊酸盐组，提示齐拉西酮能降低双相障碍患者的复发风险(Bowdenetal.)。
一项纳入了9项RCT研究、例儿童双相障碍躁狂急性发作患者的meta分析显示，齐拉西酮能明显改善儿童及青少年双相I型障碍躁狂发作的YMRS总分(Correlletal.)。Findling等的研究发现，齐拉西酮显著降低患者的YMRS总分，没有发现运动障碍、体重增加、肝功异常及血糖、血脂的异常，但有一例QTC间期延长超过ms(Findlingetal.)。
（6）帕利哌酮
一项meta分析发现，高剂量的帕利哌酮（9–12mg/天）对急性双相躁狂的治疗是安全、有效的，且依从性良好(Marinoetal.)。2项RCT也证明了帕利哌酮的有效性(Vietaetal.;Berwaertsetal.)。但是，一项RCT发现，碳酸锂或双丙戊酸钠治疗无效的双相躁狂或混合状态，联合帕利哌酮并没有改善患者的躁狂症状(Berwaertsetal.)。
在一项3个月的维持治疗研究中发现，对帕利哌酮治疗有效的患者，继续应用帕利哌酮能比安慰剂更有效地预防复发(Berwaertsetal.)。
Joshi等对帕利哌酮单用治疗儿童青少年双相谱系障碍急性躁狂的前瞻性、开放性研究发现，帕利哌酮能明显降低YMRS评分，且耐受性良好，患者没有心血管及代谢参数的改变，但有体重增加(Joshietal.)。
（7）氯氮平
关于氯氮平治疗双相障碍的研究比较少，缺乏足够的证据。Suppes等在一项氯氮平治疗难治性双相障碍的随机、开放性研究中报道了经过6周治疗后躁狂症状有所改善(Suppes)。目前缺乏氯氮平治疗双相障碍的RCT研究。
（8）阿塞那平
一项纳入了68项研究的Meta分析显示，阿塞那平比安慰剂更好的改善患者躁狂症状，可以作为双相躁狂的一线用药(Ciprianietal.)。2项RCT也发现，阿塞那平单用治疗可以有效地控制急性躁狂症状(McIntyreetal.;McIntyreetal.)。Szegedi等的meta分析发现，阿塞那平能显著降低双相抑郁患者的抑郁症状评分(Szegedietal.)。2项阿塞那平对双相障碍维持治疗的长期研究显示，阿塞那平单用治疗可以降低YMRS评分，从而有益于双相躁狂的维持治疗(McIntyreetal.;McIntyreetal.)。
目前阿塞那平在国内尚未上市。
（9）鲁拉西酮
关于鲁拉西酮治疗双相障碍的研究较少。一项RCT发现，鲁拉西酮能显著降低双相Ⅰ型抑郁患者的抑郁症状，且耐受性好，很少有体重及代谢方面的问题（Loebel,A.etal.）。
目前鲁拉西酮在国内尚未上市。
6.1.2.2第一代抗精神病药（经典抗精神病药物）
（1）氯丙嗪
Prien等对氯丙嗪和碳酸锂治疗例躁狂患者的研究发现，氯丙嗪对高度活跃患者的治疗效果要优于碳酸锂，它能快速控制症状，且终止率低，严重的不良反应少(Prienetal.)。Okuma等的RCT发现，氯丙嗪能有效改善躁狂症状，疗效和卡马西平相当，但副作用要比卡马西平组高(Okumaetal.)。同样，Janicak等的双盲对照研究也证实了氯丙嗪对躁狂症状的疗效(Janicaketal.)。但也有不同的结果。Shopsin等对30例躁狂患者的RCT发现，氯丙嗪虽然有很强的镇静作用，但并没有有效改善患者的躁狂症状(Shopsinetal.)。
（2）氟哌啶醇
一项meta分析发现，氟哌啶醇要比很多抗躁狂药物更能改善患者的躁狂症状。但是，氟哌啶醇只适用于短期治疗，因为长期使用可能会增加抑郁发作的风险(Ciprianietal.)。另外2项meta分析也都支持了氟哌啶醇对急性躁狂的疗效(Correlletal.;Tamayoetal.)。
一项12周的RCT发现，齐拉西酮和氟哌啶醇对躁狂症状的改善及有效率均显著优于安慰剂组，但氟哌啶醇比齐拉西酮更有效(Vietaetal.)。
6.1.3增效剂
对于难治性双相障碍患者，特别是难治性双相快速循环发作患者，钙通道拮抗剂、甲状腺素、5-HT1A受体拮抗剂(如丁螺环酮、吲哚洛尔)等，可考虑作为增效剂与心境稳定剂联用。
6.1.3.1钙通道拮抗剂
Levy指出虽然早期研究表明维拉帕米对急性躁狂有效，但是后来的研究并不支持这一观点(Levyetal.)。一项随机双盲研究显示，维拉帕米单药治疗并没有抗躁狂作用，而与锂盐联合能显著增加锂盐的疗效，改善最初锂盐治疗无效的双相躁狂患者的结局(Mallingeretal.)。2年的一篇综述通过总结尼莫地平用于快速循环障碍治疗的有关研究后提出钙通道拮抗剂可以作为其他心境稳定剂的增效剂(Dubovsky.2)。
6.1.3.2甲状腺素
一项回顾性研究发现，名治疗无效的双相障碍抑郁患者接受甲状腺素治疗后，84%患者病情改善，其中33%完全缓解，所有患者没有出现轻躁狂表现，仅有16名患者因为骨质疏松等不良反应终止治疗(Kellyetal.)。一项为期6周的多中心双盲RCT显示，左旋甲状腺素联合心境稳定剂和/或抗抑郁剂治疗双相I型和II型抑郁发作，可以加快起效时间，还发现左旋甲状腺素的增效作用存在性别差异，女性患者使用较男性会有更好疗效(Stammetal.)。
6.1.3.35-HT1A受体拮抗剂
Carvalho等的研究显示，5-HT1A受体拮抗剂丁螺环酮可以增强SSRIs的抗抑郁作用(Carvalhoetal.)。一项针对氟西汀或西酞普兰治疗6周无效的重症抑郁发作患者的RCT发现，治疗1周末丁螺环酮组的MADRS分数较安慰剂组显著降低，尽管治疗结束时两组的MADRS评分差异无显著性，但仍表明重度抑郁患者可以从丁螺环酮增效治疗中获益(Appelbergetal.2)。另一项双盲RCT证实，帕罗西汀合并吲哚洛尔7.5mg/d治疗双相抑郁能够加快药物起效时间，并促使更多患者症状持续缓解(Geretseggeretal.)。
6.1.3.4苯二氮卓类
苯二氮卓类药物与心境稳定剂或抗精神病药物联合可用于双相障碍的急性期治疗，以缓解焦虑，改善睡眠(Chouinardetal.;Malhietal.)。但是一项针对70名双相I型住院患者的回顾性研究显示，住院期间和出院后均接受苯二氮卓类药物的患者其院外随访日显著多于未接受者(Hwangetal.)。另外Perlis报道，缓解期接受苯二氮卓类药物治疗的双相障碍患者会增加情绪症状复燃的风险(Perlisetal.)。Bobo等对名双相I型或II型患者进行为期6个月的多中心随机研究发现，苯二氮卓类药物的使用对有锂盐或喹硫平基础用药的双相I型或II型患者的疗效无显著影响（Boboetal.）。
6.1.4抗抑郁剂
抗抑郁剂在治疗双相抑郁中的作用一直颇受争议。英国精神药理协会指南（BAP）推荐抗抑郁剂单药治疗仅作为既往没有躁狂发作的双相抑郁患者的一线选择(Goodwin)。英国临床优化研究所(NICE)推荐抗抑郁剂联合一种心境稳定剂可用于治疗中重度双相抑郁(NICE)。加拿大心境和焦虑治疗指导组的指南(CANMAT)(Yathametal.)提出，抗抑郁剂对双相抑郁急性期治疗的疗效优于安慰剂，同时不会显著增加患者的转躁风险(Sidoretal.)。该指南对抗抑郁剂用于双相抑郁治疗提出以下几点建议：①在与心境稳定剂合用的情况下，SSRIs（帕罗西汀除外）和安非他酮可以作为首选用于治疗双相抑郁的急性发作，抑郁症状完全缓解6～8周后可逐渐减少和停用抗抑郁剂；②文拉法辛和三环类抗抑郁剂因存在更高的转躁风险应避免使用(Leverichetal.;Vietaetal.)；③抗抑郁剂不适用于混合发作或有快速循环发作病史的患者；④双相抑郁不推荐抗抑郁剂单药治疗。美国精神病协会指南和生物精神病学国际联合会推荐奥氮平-氟西汀联合治疗可用于双相抑郁(APA；Grunzeetal.)。
相对于双相I型抑郁，抗抑郁剂引起双相II型抑郁转躁的几率相对较低(Postetal.;Leverichetal.)。一项系统评价和meta分析纳入了-年间所有RCT、开放性研究和自然研究后提出，抗抑郁剂在双相I型和II型抑郁患者急性期治疗中的转躁率分别为14.2%和7.1%、维持期为23.4%和13.9%，另外双相II型抑郁发生的心境转换几乎都是轻躁狂(Bondetal.)。相对于其它抗抑郁剂，三环类抗抑郁药（TCAs）用于双相抑郁急性期治疗更易引起躁狂发作(Gijsmanetal.)。考虑到这一点，目前更多的研究北京治疗白癜风疾病哪家好得了白癜风能治好吗
