“我之所以看得比别人更远，是因为我站在巨人的肩膀上。”
——艾萨克·牛顿（年）
又到每年辞旧迎新时，今天我们从历史的角度一起回顾一下临床研究的发展历程。
在这篇文章中，我们沿用美国医学院协会临床研究工作组对临床研究的宽泛定义。该工作组将临床研究定义为：
临床研究是医学研究和卫生研究的一部分，其目的在于建立关于人类疾病机理、疾病防治和促进健康的基础理论。临床研究涉及对医患交互和诊断性临床资料、数据或患者群体资料的研究。上述各研究可进一步划分为：疾病发生机制、转化性研究、临床知识、体检、疾病诊断与发病史、包括临床试验在内的治疗性干预措施、疾病预防与促进健康、行为学研究、卫生保健服务研究、流行病学和基于社区或护理的研究。
一最早的临床研究1.埃及医学
医学实践和临床研究奠基于文明伊始。公元前年～公元前年，埃及医学盛行一时。古埃及人伊姆霍泰普（Imhotep）大约生于公元前年稍后，是古代有记载的第一位医生。他做过外科手术，治过牙病，从植物中提取过药物，还了解人体重要器官的位置与功能。
古代埃及医学壁画
2.古代中医
据史料记载，古代中医也开展了临床研究。例如：公元前年，传说中的中药之父神农尝遍百草，鉴别草药的毒性并将他们分类。著名的商汤宰相伊尹（公元前年～公元前年）始创用陶器煎煮中草药。
神农本草经书籍
3.犹太教-基督教和东方文明早期
在这个时期就有关于科学医疗方法和临床研究雏形的记载了。《旧约全书》约于公元前15世纪～公元前4世纪完成，其中《但以理书》第一章记载了但以理（Daniel）对饮食和健康关系的描述。他证明促进青少年健康的首选食物是豆类和水，其效果胜过国王的美食和葡萄酒。
4.古印度医学
古印度的医学也相当发达，尤其是外科。医院（公元前年～公元前年）的存在证实了这一点。
二希腊和罗马的影响1.古希腊
尽管临床研究早在古希腊之前就出现了，但希波克拉底（Hippocrates，公元前年～公元前年）仍被尊为现代医学之父，因为他为临床研究人员制定了严格的准则。
希波克拉底建立了科学的医学体系，强调要注重临床检查、观察和文档记录。此外，医学院的毕业生必须进行“希波克拉底宣誓”，以鞭策其在行医生涯中崇尚医德。希波克拉底42份精细的临床病例，是有史以来最早的临床观察记录，其中描述了疟疾性高烧、腹泻、痢疾、忧郁症、狂躁症和典型肺水肿等。
希波克拉底誓言
2.古罗马
直到罗马帝国马古斯·奥理略（MarcusAurelius）的御医——来自贝尔加蒙的盖伦（Galen，公元年～年）出现之前，希波克拉底在医学方面的地位一直没有受到挑战。盖伦是最早用动物来进行人类疾病研究的人之一。通过动物实验，他总结出不同脊髓区段的功能。盖伦认为，人体的健康和疾病由四种体液（血液、黏液、黑胆汁和黄胆汁）调控，血管里有血液、体液和灵气。
盖伦
三中世纪和文艺复兴时期1.临床研究基层组织日益完善
中世纪时，医学有了明显的进步，临床研究基层组织也日益完善。医院和护理场所成为正规的公共机构。12世纪初～13世纪初，在如今英格兰、苏格兰、法兰西和德意志等国的医院。
2.早期药理学的发展
早期药理学的发展与十字军东征和商业贸易的发展密切相关。中世纪药品交易利润丰厚，人们也认为药品是所有商品中重量最轻、体积最小而利润最大的。在阿拉伯药学的影响下，十字军与他们的敌人，即穆斯林的交流，使阿拉伯药学知识传播开来，大大提高了来自远东的药品的价值。阿克里港口～年的海关记录显示，当时芦荟、安息香、樟脑、肉豆蔻和鸦片的交易十分活跃。
3.病历的出现
14世纪～15世纪，文艺复兴前出现了一些“医案”或医学病例书籍，这些书主要收录一些名医的临床记录。
4.莱昂纳多·达·芬奇
这一时期涌现出许多杰出的临床医生和科学家，莱昂纳多·达·芬奇可能是当时最杰出的解剖学家，他绘制了余幅详细的解剖图。
达·芬奇自画像
达·芬奇绘制的解剖例图
四17世纪1.血液的研究
对血液的研究始于17世纪。威廉·哈维（WilliamHarvey，～）令人信服地描述了血液循环的过程。年，起初以天文学家和解剖学家身份闻名于世的著名建筑师克里斯托弗·雷恩（ChristopherWren，～）组装了活动套筒，以羽茎和银管作为导管，利用动物膀胱将鸦片注入狗的静脉。首次有记载的人体输血于年由RichardLower和EdmundKing在伦敦进行。
威廉·哈维
记录心脏血液循环的手稿
2.生物统计学的出现
17世纪，在格朗特（Graunt）的《关于死亡公报的自然和政治观察》（NaturalandPoliticalObservationsMentionedinaFollowingIndexs）一书中首次描述了生物统计学。该书比较了不同国家、不同年龄、城乡不同性别的人口数和死亡率。这种将死亡率按人群划分的方法对后世的临床研究产生了深远的影响。
五18世纪1.生物学和医学的飞速发展
17世纪末，荷兰德尔夫特市安东尼·范·列文虎克（AntonyvanLeeuwenhoek，～）发明了显微镜。列文虎克因使用自制的显微镜首次观察到了原生动物和细菌而闻名于世，同时他也第一次描述了横纹肌、晶状体、红细胞和精子的构造。
安东尼·范·列文虎克
列文虎克发表于《显微观察》（MicroscopicalObservation）上的文章的标题页
2.现代临床试验的开始
现代临床试验始于18世纪初。坏血病曾困扰英国海军。威廉·哈维推荐用柠檬治疗坏血病，但他认为治疗效果源于水果中的酸。年，皇家海军外科医生，苏格兰人詹姆斯·林德（JamesLind）总结前人经验，比较了3种治疗坏血病的方法。他将12名患典型坏血病的水手分为6组，每组2人，让他们吃相同的食物，但分别补充食醋、稀硫酸、苹果汁、海水、肉豆蔻-大蒜-辣根混合物（医嘱）或每天2个柑橘加1个柠檬。
詹姆斯·林德对坏血病的治疗
治疗手段
治愈人数
p值a
治疗手段
治愈人数
p值a
稀硫酸
0/2
＞0.05
苹果醋
0/2
＞0.05
食醋
0/2
＞0.05
医嘱
0/2
＞0.05
海水
0/2
＞0.05
柑橘类水果
2/2
＞0.05
a与另5个试验组中的患者相比；无安慰剂对照组。
稀硫酸、食用醋、海水、苹果汁及医嘱均无效，只有每天食用柑橘类水果的水手恢复了健康。尽管由于样本数少，结论没有显著意义，但该早期临床试验为采用柑橘类水果治疗坏血病奠定了基础。采用稀硫酸、食用醋、苹果汁的实验，排除了柑橘类水果防治坏血病的有效成分是酸的猜想。
詹姆斯·林德
3.外科领域的巨大进步
18世纪见证了外科领域的巨大进步，一群杰出的教师及学生相继引领着该领域研究工作的前进。医院的珀西瓦尔·波特（PercivalPott）描述了脊椎结核，此病后来以他的姓氏“波特”命名。他的学生约翰·亨特（JohnHunter）创建了实验病理学和外科病理学，此人也是比较生理学和实验形态学的先驱。亨特还描述了中风、静脉炎、脓血症、肠套叠等病症，并在发炎、枪伤和血管外科疾病等方面均有重要的发现。亨特的学生爱德华·詹纳（EdwardJenner，～）首创用接种疫苗来预防传染性疾病。詹纳发现，牧场中的挤奶工虽然接触牛痘却不感染天花。年，他产生了将这一观察结果大规模用于预防天花的想法。
爱德华·詹纳
4.第一次盲法临床试验
第一次盲法临床试验于18世纪进行。年，法国国王路易十六任命了一个监察委员会调查“动物磁疗法”和“催眠术”的疗效。该委员会由本杰明·富兰克林（BenjaminFranklin）负责，同时还有安东尼·拉瓦锡（AntoineLavoisier）、杰恩·席尔维·巴伊（Jean-SylvainBailly）、约瑟夫·伊格纳茨·吉勒汀（Joseph-IgnaceGuillotin）等著名科学家参与。该委员会的目的是评估研究报告中的新方法的疗效是来自“真实的力量”，还是来自“思维的病态”。在多次试验中，调查者告知盲法受试者他们接受或没有接受磁疗，但事实上他们得到的信息有时与事实正好相反。这项研究结果显示：无论受试者是否真的接受磁疗，只有被告知接受磁疗时，才感受到磁疗的作用，否则就感受不到疗效。这就是盲法用于临床研究的开端。
5.第一起有关知情同意的法律案例
18世纪还出现了第一起医生在采取一项治疗干预措施前必须获取患者的知情同意的法律案例。在英国的一项诉讼案“Slaterv.Baker＆Stapleton”中，2名外科医生（Baker和Stapleton）因没有获取患者同意就拆断了患者一部分愈合的骨折部位而受起诉。这项诉讼的判决成了一个重要的先例，法庭做了如下描述：“应该告知患者将会对他做什么。这的确是合理的，因为这样也许会增加患者的勇气并使其调整自身状态，使得手术能顺利进行。”
本文参考：《临床研究原理与实践（第二版）》约翰·I.加林弗雷德里克·P.奥格尼本
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