双相障碍是指一组情感障碍，以抑郁和躁狂或轻度躁狂发作为特征。双相障碍包括：双相障碍Ⅰ型（抑郁和躁狂发作：可在一次躁狂发作的基础上做出诊断）；双相障碍Ⅱ型（抑郁和轻度躁狂发作）；循环型心境障碍（不符合抑郁发作标准的抑郁症状和轻度躁狂症状）；以及未特定双相障碍（不符合上述任何疾病诊断标准的抑郁和轻度躁狂样症状）。很难准确诊断双相障碍Ⅱ型，因为很难将双相障碍Ⅱ型从反复发作的单相抑郁（抑郁反复发作）中区分出来。识别代表双相障碍和单相抑郁之间不同病理生理学过程的客观生物学标志物，既有助于双相障碍的诊断，也有助于为发展新型和个体化的治疗提供生物学目标。神经影像学研究有助于识别区分双相障碍和单相抑郁的生物学标志物，但在这些疾病之间划定一个清晰的界线依然存在问题，这表明其可能为情感障碍的连续谱。创新型神经影像结合模式识别方法的策略可以识别神经结构和功能的个体模式，准确地将患者置于行为量表上的某一点。最终，采用不同量表进行数项生物学评估的整合方法，将获得生物学标志物（生物学特征）模式，有助于识别所有情感障碍的新型和个体化治疗的生物学目标。
引 言
通常通过对行为的仔细评估，结合患者异常感受的主观报告诊断精神疾病并进行分类。然而这些疾病分类掩饰了大量的异质性。例如，分裂情感障碍的诊断通常是基于患者既有情感症状发作，也有精神病症状发作而得出的，这些症状可交替发生，也可同时发生，这使得对将情感障碍和精神障碍一分为二地划分成不同的疾病的传统分类方法产生了疑问。由于缺乏与传统定义的精神疾病分类有关的行为的病理生理学过程的客观、明确的生物学标志物，也因为这些行为之间存在异质性和相当多的重叠，所以对很多精神疾病很难进行恰当的诊断和治疗。双相障碍在这组难以准确诊断的精神疾病中尤其难以诊断。例如，虽然双相障碍和其他精神疾病是10个最主要导致衰弱的非传染性疾病之一，但60%的因为抑郁症状而寻求治疗的该病患者被误诊为反复发作的单相抑郁。本文中，我们聚焦于临床实践中双相障碍诊断存在困难的主要原因，描述了未来提高诊断准确性的临床和生物学方向，讨论了沿着情感障碍连续谱将双相障碍和单相抑郁概念化的新方法。
双相障碍的定义
精神疾病分类方法起源于现代精神病学创始人——如EmilKraepelin等——的经典作品。Kraepelin提出了一分为二地看待以情感的显著变化定期反复发作为特征的精神疾病和以异常认知、思维和感受（即精神病症状）为特征的疾病，这些疾病通常在成年早期即有所表现，且终生持续表现。Kraepelin提出第一个分类，即“躁狂——抑郁精神病”，包括我们目前称为情感障碍的疾病（如双相障碍），第二类是“早发性痴呆”，包括我们目前所指的精神病（如精神分裂症）。双相这个术语最早由Leonhard在年用于描述包括躁狂和抑郁两个症状的疾病。年，《精神疾病诊断与统计手册》（DSM）采用双相障碍代替躁狂抑郁症。
在当前的分类系统中，双相障碍是指一组情感障碍，患者既经历以情绪低落和相关症状（如愉悦感丧失和精力不足）为特征的抑郁发作，又经历以情绪高涨和（或）易激惹以及相关症状（如精力增加和睡眠需求减少）为特征的躁狂发作，或经历轻度躁狂的发作，其症状比躁狂程度轻或迁延时间短。美国DSM-Ⅳ纳入了双相障碍的4个主要亚型：双相障碍Ⅰ型（抑郁发作和至少一次完整的躁狂发作）；双相障碍Ⅱ型（数次抑郁的迁延性发作和至少一次轻度躁狂发作但无躁狂发作）；循环型心境障碍（数个轻度躁狂和抑郁症状期，抑郁症状未达到抑郁发作的诊断标准）；以及未特定双相障碍（抑郁和轻度躁狂样症状和发作，可以快速交替，但未达到上述任何疾病的完整诊断标准；框表1）。《国际疾病分类》第十版（ICD-10）不区分双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型。ICD-10中对双相障碍的诊断同样需要2次不连续的情绪发作，其中至少必须有一次躁狂或轻度躁狂发作。然而，在DSM-Ⅳ中对双相障碍的诊断需要一次躁狂（或混合情绪）发作或一次轻度躁狂发作加一次重性抑郁发作。
双相障碍为何如此难以准确诊断？
在临床实践中，双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型，尤其难以准确诊断，特别是在其早期阶段。正在经历抑郁发作的双相障碍患者中仅20%在寻求治疗的第一年即被诊断为双相障碍，从发病到准确诊断的平均延迟时间是5~10年。双相障碍难以诊断的主要原因在于很难将双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型从以抑郁的反复发作为特征的单相抑郁中区分出来，尤其是对于那些在抑郁发作期就诊的患者和那些没有明确的躁狂或轻度躁狂发作史的患者。据报道，双相障碍——尤其是双相障碍Ⅱ型——最常被误诊为单相抑郁，因为按照定义，该病患者从未经历过躁狂发作（图1）。
难以从单相抑郁中区分出双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型的另一个原因在于双相障碍Ⅰ型和Ⅱ型发病过程中抑郁症状的发生率高于轻度躁狂或躁狂症状的发生率，并且这些疾病通常都始于抑郁发作。双相障碍Ⅱ型患者一生中大量时间处于抑郁状态，且处于抑郁发作的时间多于轻度躁狂或躁狂发作的时间，这些均为诊断带来了一定的难度。例如，在两项研究中，双相障碍Ⅰ型患者仅9%的时间（随访周的9%）经历了轻度躁狂或躁狂的症状，双相障碍Ⅱ型患者仅1%的时间（随访周的1%）经历了轻度躁狂的症状。双相障碍Ⅱ型患者多因抑郁症状而非轻度躁狂或躁狂症状寻求治疗，而且通常不能认识到轻度躁狂或躁狂症状的后果，因此也无法因这些症状而寻求帮助，这使得临床医生尤难诊断和治疗这些症状。
混合情绪发作，以抑郁和轻度狂躁或躁狂症状同时出现，或这3个症状快速交替出现为特征，正日益被视为双相障碍患者中更常见的现象，而既往并未将其视为常见现象。该观点对双相障碍是以不连续的抑郁、轻度躁狂或躁狂发作为特征的一组情感障碍的传统观点提出了挑战。由于患者主诉倾向于抑郁症状且缺乏不连续的轻度躁狂或躁狂发作，所以对有混合情绪发作史的双相障碍患者的轻度躁狂和躁狂症状的识别更加困难，对缺乏经验的临床医生而言更是如此。此外，越来越多的证据表明，有双相障碍阈下症状（如不符合抑郁、躁狂、轻度躁狂或混合发作诊断标准的抑郁、轻度躁狂或躁狂样症状）的双相障碍患者比没有这些阈下症状的患者未来整体疾病发作的间隔时间更短。该研究结果强调了双相障碍的阈下症状对将来疾病发展过程的作用的重要性。
同时，越来越多的证据表明许多被诊断为单相抑郁的患者实际上可能患双相障碍亚型。例如，被诊断为单相抑郁的患者11年内转换为双相障碍Ⅱ型的比例为9%，5年内发展为躁狂或轻度躁狂发作的比例为20%。此外，单相抑郁患者抗抑郁治疗试验的结果表明，多达2/3的患者对一线抗抑郁治疗没有反应，1/3的患者经4个疗程治疗后无法完全缓解症状，且抑郁复发率非常高，即使对那些应用抗抑郁药治疗后症状缓解的患者也是如此。
整体而言，这些研究表明双相障碍——尤其是双相障碍Ⅱ型——和单相抑郁之间的界线并不清晰（框表2），许多被诊断为难治性单相抑郁的患者可能患双相障碍而未被发现。将双相障碍Ⅰ型或Ⅱ型误诊为单相抑郁存在许多潜在的不良后果，包括处方的药物不适当，例如只给予抗抑郁药物而不给予情绪稳定剂，这可能导致患者的症状向躁狂转化，最终导致临床治疗和功能结局不良且医疗成本较高。在双相障碍早期阶段（理想情况下在轻度躁狂或躁狂首次发作之前，或当没有明确的轻度躁狂或躁狂史时）做出准确诊断可能有助于预防误诊的长期不良结局。
提高抑郁患者双相障碍诊断的临床策略
DSM-Ⅴ中有关双相障碍的部分已被建议做出一些修改。首先，建议为双相障碍及其相关疾病列出独立章节。第二，双相障碍的诊断标准现在同时包括情绪的变化和活动或精力的变化。既往对混合情绪发作的诊断需要患者同时满足躁狂和重性抑郁的全部标准。一个新的具有混合特征的具体诊断标准已经取代了早期的标准，新诊断标准认可一次重性抑郁发作内多达3次躁狂症状共存。其他认可短期轻度躁狂的修改将纳入DSM-Ⅴ的第三部分，作为一种需要进一步研究的精神健康状况。最近的DSM-Ⅴ现场试验表明了成人双相障碍-Ⅰ型具有良好的重测信度，提示DSM-Ⅴ可能沿着提高双相障碍诊断准确性的方向迈出了积极的一步。此外，DSM-Ⅴ认可将更多维度的评估应用于精神病理学方面的研究中，以更好地确定躁狂和抑郁双相特征的连续谱。目前正在努力协调ICD-11与DSM-Ⅴ中许多有关精神疾病的定义。
已经开发了新的自我管理和医生管理评估量表，有助于提高对双相障碍诊断有提示作用的临床特征的早期发现，而此类患者因有抑郁发作史而可能被诊断为单相抑郁。这些临床特征包括阈下轻度躁狂，情绪发作反复出现和双相障碍阳性家族史。这些评估量表包括双相症状量表，抑郁极筛查评估，轻度躁狂清单，双相抑郁概率方法。最后，对所有抑郁患者既往的躁狂或轻度躁狂发作史的认真评估结合来自看护者提供的相关信息也有助于提高双相障碍的诊断准确性。
识别双相障碍的生物学方法：应用神经影像识别疾病的神经回路生物学标志物
上述方法有助于发现对双相障碍的诊断有提示作用的临床特征，而这些特征在标准临床评估中可能不会被发现（框表2）。然而，单独应用上述临床方法无法识别代表双相障碍-和单相抑郁之间不同的潜在病理生理学过程的、客观生物学标志物。对这些生物学标志物的识别可以为在抑郁发作背景下诊断双相障碍提供生物学指标，而且也许更重要的是，其可为双相障碍抑郁的新型和个体化治疗提供生物学目标。更多的研究强调的是影响疾病易感性的遗传因素的重要性。通过分析双相障碍和单相抑郁可能出现的白质连接异常、灰质异常以及促进认知和情感过程的神经回路功能异常，神经影像技术显示出其有助于识别可以辅助诊断双相障碍和提供治疗目标的神经回路的生物学标志物的特殊作用。
双相障碍和单相抑郁的神经影像学研究中分析的重点集中于支持情绪和奖赏加工以及情绪调节的神经回路，因为这些是所有情感障碍相关异常中的关键过程。这些神经回路包括：涉及情绪和奖赏加工的皮质下系统（如杏仁核和腹侧纹状体）；参与自动或内隐情绪调节的腹内侧、背内侧前额叶和前扣带回皮质区域；涉及认知控制和有意识或外显性自上而下的情绪调节的侧前额叶皮质系统（如腹外侧前额叶和背外侧前额叶皮质）。越来越多的研究报道了患双相障碍和单相抑郁的抑郁患者在情绪加工过程中皮质下活动大幅增加和前额皮质活动减少的模式，这表明自上而下的情绪调节回路的功能损伤在这些疾病中均有发生。
将双相障碍抑郁从单相抑郁中区分出来的神经回路异常
令人惊讶的是，何种程度的情绪和奖赏加工以及情绪调节神经回路的功能和结构性异常能够将双相障碍从单相抑郁中区分出来，对此尚未进行深入研究。因此能否在这些回路中发现区分双相障碍与单相抑郁的客观神经影像学生物学标志物尚不清楚。
尽管如此，一些比较双相障碍（主要是Ⅰ型）抑郁和单相抑郁的研究显示，一些神经-影像学指标可能有助于区分这两种疾病，至少对正处于抑郁发作期的患者如此。例如，双相障碍的抑郁患者较单相抑郁的患者有更多的在情绪加工和情绪调节的神经回路中连接前额叶和皮质下神经区域的白质异常以及更多的白质高信号。同时，功能性神经影像学研究结果显示了双相障碍和单相抑郁患者在情绪加工和情绪调节过程中杏仁核活动和前额叶皮质-杏仁核连接的不同模式，说明两种疾病的潜在病理生理学过程不同，或相似病理生理学过程的等级不同。
需要开展更多的比较不同双相障碍抑郁亚型和单相抑郁的神经影像学研究，因为之前几乎没有这样的研究。现有的比较双相障碍抑郁和单相抑郁的神经影像学研究存在一些局限性。例如，这些研究中纳入的双相障碍抑郁组和单相抑郁组许多在病程和应用的药物方面不匹配，而这些因素均是影响神经影像学研究结果的潜在混杂因素。鉴于目前已有的早期、准确诊断双相障碍（尤其对处于抑郁发作期的患者）的临床评估还存在许多局限性，因此必须识别双相障碍的客观生物学标志物，以改善患者的功能和临床结局。神经影像学方法至少开始显示出其作为有助于识别这样的生物学标志物的方法的良好前景。未来将开展大规模的复制和前瞻性纵向研究。
双相障碍和单相抑郁研究的创新方法
1 维度方法
临床上难以区分双相障碍和单相抑郁的难题导致了业界对两者现象学和病理生理学相关性的大量讨论。学者们也对这些疾病是否为情感障碍的连续谱（复发性疾病的不同表型和类型）进行了讨论，（轻度躁狂或躁狂的易感性的各种表达形式影响着。例如，最近对两项流行病学研究——精神病理学早期发展阶段的研究和国家共病调查复制研究——的再次分析显示双相障碍与单相抑郁的二分法也许存在问题，因为不符合DSM-Ⅳ中双相障碍Ⅱ型诊断标准的轻度躁狂综合征出现在约40%的反复发作的单相抑郁患者中。
其他研究也报道了类似的研究结果，即被诊断为单相抑郁的患者轻度躁狂的发生率较高。例如，在BRIDGE研究中，研究人员发现16.1%的单相抑郁的抑郁发作患者确实符合双相障碍Ⅰ型或Ⅱ型的诊断标准。此外，如果DSM-Ⅳ中双相障碍（躁狂发作）的严格诊断标准被放宽，包括活动或精力增加（即取消仅强调情绪的变化）以及轻度躁狂症状持续时间缩短，那么符合双相障碍Ⅰ型或Ⅱ型诊断标准的患者比例将增加至47%。同样，在英国的一项研究中，调查人员报告17%的诊断为单相抑郁的成年患者存在阈下轻度躁狂。
基于对双相障碍和单相抑郁进行分类存在诸多困难，一些研究现已采用了维度标准，如连续谱方法，其中对患者终身情感病理学维度的临床指标进行了评估。这些指标主要集中在躁狂和抑郁的症状、特征以及生活方式上，表现着包含整体症状和阈下情绪紊乱的气质性情感失调的特征。采用MOODS-SR（一系列评估情感症状终生连续谱的自我评估量表）进行评估，虽然比报道的双相障碍Ⅰ型患者的轻度躁狂或躁狂的症状少，但单相抑郁的患者也呈现出许多轻度躁狂或躁狂的症状。另一个采用维度方法研究情感障碍的例子是MATS，该量表评估双相障碍患者的状态样情绪反应。
这些维度方法也与美国国家精神卫生研究所的研究领域标准（RDoC）所倡导的方法类似，提议精神疾病应基于信息加工层面（包括潜在的病理生理学过程的维度）而非现象学观察进行再分类。其理论根据是与疾病的传统分类（如分为双相障碍和单相抑郁）相比，这些维度方法可能与各种精神疾病的病理生理学过程的生物学标志物的关联更加密切。
采用维度方法研究情感障碍（框表2）可以根据不同的潜在病理生理学过程（包括支持情绪和奖赏加工以及情绪调节的神经回路异常）再次定义双极性。近期的神经影像学研究已经开始使用这种方法研究双相障碍和单相抑郁。在一项研究中，研究者报道，患单相抑郁的抑郁患者应答快乐情绪面孔时右杏仁核活动的增加与患者终生经历更多的MOODS阈下躁狂症状有关。重要的是，这项研究最先表明即使在单相抑郁的诊断分类中，似乎在对加工情绪刺激——尤其是正性情绪刺激——十分重要的关键神经区域存在着一系列活动，并且与阈下躁狂症状的程度有关。在另一项研究中，研究人员报道在双相障碍Ⅰ型、Ⅱ型患者和健康人中，奖赏预期下腹侧纹状体（奖赏加工的一个关键区域）的活动与奖赏敏感性呈正相关。该发现不仅强调了特定维度个体特征——奖赏敏感性——如何与潜在奖赏回路的活动有关，而且也表明这种正相关适用于不同的诊断类别，因此支持RDoC所倡导的方法。
2 模式识别方法和神经影像
模式识别方法是机器学习的一个例子——人工智能的一个分支，即开发计算程序使电脑能够自动学习和识别复杂的模式，并应用大量数据做出智能决策。模式识别方法已用于分类感觉或认知过程引起的神经活动模式，即所谓的预测个体大脑状态的读心术。这些方法现在被应用于门诊，在神经影像数据的基础上对患者进行分类，因此其在将不同情感障碍的患者划分为不同的诊断类别方面具有巨大的潜力。在近期的研究中，试验人员应用模式识别方法结合各种神经影像技术的策略，基于应答情绪和中性面孔的整个大脑活动，区分双相障碍Ⅰ型抑郁、单相抑郁患者和健康人；从健康、低风险的青少年中区分出未来发生双相障碍遗传风险较高（因为其父母之一患双相障碍）的健康青少年；在前扣带回皮质静息血流模式的基础上将患者分为双相障碍Ⅰ型抑郁和单相抑郁。然而，源于正在提倡的维度方法，将模式识别方法用于神经影像学研究的一个重要的新发展是，其可在神经影像数据模式的基础上将患者置于维度行为量表上的某一点的能力。这一激动人心的发展在将维度和个体化方法融入情感病理学生物学标志物的识别方面具有巨大的潜力，而采用生物学标志物进行的疾病分类可能超越了传统的疾病诊断分类。
3 整合的生物学系统方法
摆脱集中于一种指标单位的模式，最终可以获得在数个生物学指标水平上代表病理学的生物学标志物模式，美国家精神卫生研究所的RDoC中强调了这个观点，其中可能包括基因、分子、细胞、神经回路和行为指标。将这些量表整合分析可能发现代表双相障碍-和其他情感障碍的潜在病理生理学过程维度的不同生物学特征。
有关这个观点的一个范例是将双相障碍的氧化应激的外周指标和白质病理学指标的整合。氧化应激被定义为氧化-抗氧化剂系统的失衡，最终会导致蛋白质、脂质和DNA的氧化损伤。日益增多的证据表明氧化应激可能涉及情感障碍（尤其是双相障碍Ⅰ型）的病理生理学。通过分析氧化应激的血清指标可以从外周检测氧化应激。例如，双相障碍患者血清中脂质、蛋白质和DNA的氧化破坏异常高。在对双相障碍患者大脑尸检的研究中发现，在双相障碍中可能导致蛋白质氧化增加的前额叶皮质特定线粒体氧化级联酶的损伤以及前扣带回皮质的脂质氧化应激增加，这些都是目前已获得的额外证据。在对双相障碍患者的氧化应激的外周指标和白质完整性的整合分析中，研究人员发现，与健康人相比，双相障碍患者的前额叶皮质的主要白质纤维束的完整性显著降低（部分各向异性比值降低），且其脂质氧化应激的血清指标显著增加。此外，这些显著相关的指标和脂质氧化的血清指标的变化解释了这些白质纤维束中各向异性比值变化的近60%。这些结果与其他两项研究结果相似，其他两项研究发现双相障碍患者较健康人前额叶皮质的少突胶质和神经胶质细胞密度降低，这表明脂质氧化应激可能是双相障碍白质异常的病理生理学机制。因此这些研究结果促使人们注意神经影像学指标结合情感障碍病理学血清标志物以阐明病理生理学过程的潜力，这也在神经回路水平上有所表达。该阐明有助于识别可能适用于一系列不同情感障碍的情感障碍病理学维度的生物学特征。最终，这种整合方法有可能根据新的、基于这些生物学特征从神经生物学角度建立的亚组，重新定义双相障碍和情感障碍连续谱上的所有疾病（图2）。
结 论
近期现场试验的证据表明DSM-Ⅴ诊断标准可能有助于提高双相障碍Ⅰ型诊断的准确性，这其中原因之一在于混合发作的诊断标准更为宽松。然而，双相障碍——尤其是双相障碍Ⅱ型——在临床实践中一直难以准确诊断，主要是因为双相障碍的抑郁患者经常被误诊为单相抑郁，在这两种疾病中抑郁发作的诊断标准是相同的。双相障碍患者中抑郁的发生率高于轻度躁狂或躁狂的发生率，诊断为单相抑郁的患者阈下躁狂的发生率较高，这些均使得以上问题更加复杂。虽然提高双相障碍诊断准确性的临床方法包括被设计用于检测阈下轻度躁狂或躁狂症状的评估量表，但单独应用这些方法无法识别代表潜在病理生理学过程的客观生物学标志物。不同的神经影像学模式的研究结果表明，神经影像学评估可能有助于识别那些能从单相抑郁中区分出双相障碍的生物学标志物。然而，双相障碍和单相抑郁缺乏清晰的界线表明这两种疾病是情感障碍的连续谱，是代表潜在病理生理学过程维度的双极性的不同表达。神经影像学研究目前正开始采用这种方法。此外，激动人心的神经影像与模式识别方法的新结合，具有识别神经回路结构和功能的个体模式的潜力，而后者既有助于将患者划分为不同的诊断类别，也有助于将患者置于行为量表上的某一点。然而，展望未来，要获得代表双相障碍与其他情感障碍潜在病理生理学过程维度的生物标志物（生物学特征）模式，必须应用基因、分子、细胞、神经回路和行为水平的生物学指标。最终，这种整合方法在识别所有此类疾病的新型和个体化治疗的生物学目标方面具有极大的潜力（框表3）。
原文索引：PhillipsML,KupferDJ.Bipolardisorderdiagnosis:challengesandfuturedirections[J].TheLancet,,():-.doi:10./S-(13)-7.
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